TP53 mutacijos išlieka neigiamu veiksniu skiriant chemoimunoterapiją lėtinei limfoleukemijai gydyti (CLL-8 tyrimo analizė)

Daugėja įrodymų, jog TP53 mutacijos yra susijusios su trumpu lėtine limfoleukemija (LLL) sergančiųjų išgyvenamumu. Prospektyvinių tyrimų duomenų apie sergančiųjų LLL, kurie turi ir neturi TP53 mutaciją, chemoimunoterapinio gydymo veiksmingumą yra mažai. Šio tyrimo tikslas buvo nustatyti TP53 mutacijos įtaką FC (fludarabinas ir ciklofosfamidas) arba FCR (fludarabinas, ciklofosfamidas ir rituksimabas) gydytiems pacientams CLL8 tyrimo metu.

 

Tyrimo pradžioje buvo ištirti 628 (76,9%) pacientų mėginiai. Ši kohorta atspindėjo visą tiriamųjų populiaciją ir pagal kitus pagrindinius faktorius bei demografinius rodiklius. Be to, 89 pacientų 94 stebėjimo mėginiai buvo ištirti ligai recidyvavus.
 
Prieš gydymą TP53 mutacijos rastos 11,9% pacientų (71/628; 41 FC grupėje, ir 30 R-FC grupėje). Keturiasdešimt dviems iš 51 paciento (82,4%), kurie turėjo 17p deleciją, taip pat buvo nustatyta TP53 mutacija. 5% (28/553) turėjo TP53 mutaciją, bet neturėjo 17p mutacijos. Išanalizavus visus pacientus kartu, turintiems TP53 mutaciją pilnas atsakas (CR) ir bendras atsakas (OR) buvo blogesnis lyginant su neturinčiais TP53 mutacijos (6,9 vs 36,4% ir 62,1% vs 95,3% (p<0,001). Abiejose gydymo grupėse su TP53 mutacija (atitinkamai FC ir FCR) buvo stebėtas blogesnis atsakas: CR (3,2% vs 11,1%), CR+PR (51,6% vs 74,1%). Neturintiems TP53 mutacijos FC grupėje CR pasiektas 24,2%, OR 92,2%, FCR grupėje –  CR 47,8%, OR 98,2%.
 
Išgyvenamumo be progresijos (PFS) mediana buvo daug trumpesnė pacientams, kuriems rastos TP53 mutacijos (12,3 mėnesiai vs 45 mėnesiai) (HR: 4,4 (3,29-5,87) p<0,001). Pacientams su TP53 mutacija bendro išgyvenamumo (OS) mediana buvo 39,3 mėnesiai, o visiems kitiems pacientams OS mediana nebuvo pasiekta (HR 6,01 (4,08-8,87) p<0,001). Pacientams su TP53 mutacijomis PFS mediana buvo ilgesnė FCR grupėje: (FC 12,1/FCR 15,4 mėnesiai; HR 0,53 (0,31-0,90) p=0,0190). Multivariacinė analizė buvo atlikta Cox regresijos metodu. Įtraukti amžius, stadija, gydomos grupės, IGHV būklė, genomo aberacijos ir TP53 mutacijos. PFS (n=567) nepriklausomi prognostiniai faktoriai buvo 17p- (HR: 3,6; p<0,001), TP53 mutacija (HR: 2,2; p<0,001), nemutavę IGHV (HR: 1,7, p<0,001), amžius (HR: 1,4; p<0,001) ir FCR (HR: 0,52; p<0,001). OS (n=580) nepriklausomi fakoriai buvo 17p- (HR: 3,5; p<0,001), TP53 mutacija (HR: 2,6; p<0,001), nemutavę IGHV (HR: 1,6 p=0,035 ) ir FCR (HR: 0,52; p=0,035).
 
Atlikus stebėjimo mėginių analizę (n=94; ėmimo mediana 1028 (97-1963) dienos po pirmojo mėginio), paiškėjo, kad TP53 mutacijos dažnis tapo 26,6% (25/94). Visi 17 atvejų, kuriems prieš gydymą nustatyta TP53 mutacija, pakartotinio tyrimo metu nustatyta ta pati mutacija. Aštuoniuose stebėjimo mėginiuose rasta TP53 mutacija, nors pradiniuose mėginiuose ji nebuvo aptikta (10,5%; 8/76 tirtų mėginių).
 
Tyrėjų teigimu, 17p delecija ir TP53 mutacija (nepriklausomai nuo 17p delecijos) yra reikšmingi ir nepriklausomi prognostiniai žymenys, skiriant FC ar FCR pirminiam LLL gydymui.
 
parengė: Adomas Bukauskas
recenzavo: Laimonas Griškevičius
 
 

Atgal