ASH2011: PACE tyrimas - ligonių sergančių LML ir Ph+ ŪLL bei rezistentiškų arba netoleruojančių dasatinibo ar nilotinibo, arba turinčių T315I mutaciją 2 fazės ponatinibo tyrimas

Tirozinkinazės inhibitoriai (TKI) pakeitė lėtinės mieloleukemijos (LML) gydymą, tačiau ligoniai, kuriems dasatinibas ar nilotinibas neefektyvus arba turintys T315I mutaciją, neturi gydymo pasirinkimo. Ponatinibas yra veiksmingas, peroraliai vartojamas pan-BCR-ABL inhibitorius aktyvus prieš tirozinkinazę ir visas ištirtas rezistentiškas mutacijas, taip pat ir rezistentišką T315I mutaciją.

 

2010 metų rugsėjį pradėta tarptautinė, vienos grupės, atvira II fazės PACE (Ponatinib Ph+ALL and CML Evaluation) studija.Tyrimo tikslas – nustatyti ponatinibo veiksmingumą ir saugumą. Į tyrimą įtraukti rezistentiški LML lėtinės fazės (LF), akceleracijos fazės (AF), blastinės krizės (BK) ir ūmine Ph+ limfoleukemija sergantys ligoniai. Jie buvo rezistentiški ar netoleravo dasatinibo arba nilotinibo (R/N), arba turėjo T315I mutacija. Tiriamiesiems buvo skiriama ponatinibo 45mg kartą per parą. Pagrindiniai tyrimo tikslai: lėtinei fazei - didysis citogenetinis atsakas (McyR), akceleracijos fazei, blastinei krizei ir ŪLL - didysis hematologinis atsakas (MaHR).

 
Į tyrimą įtraukti 403 ligoniai, iš kurių 397 gydyti ir analizuoti. Amžiaus mediana – 59 metai (ribos, 18-94). Vyrai sudarė 52 procentus. Diagnozės: LF R/N (n=188), LF T315I (n=48), AF R/N (n=52), AF T315I (n=15), BF/ŪLL R/N (n=51), BF/ŪLL T315I (n=43). Laiko mediana nuo diagnozės nustatymo iki gydymo ponatinibu pradžios siekė 6,2 metus. 93 procentams prieš gydymą ponatinibu buvo skiriamas imatinibas, 85 – dasatinibas, 66 – nilotinibas, 8 – bosutinibas. 94% ligonių negautas atsakas į >2 prieš tai taikytus TKI, 57% > 3 TKI. 88 procentai buvo rezistentiški dasatinibui arba nilotinibui, o 12% netoleravo abiejų vaistų. 106 ligoniai turėjo T315I mutaciją. Iš 291 R/N 110 (38%) nustatytos ne-T315I BCR-ABL mutacijos: dažniausiai F317L (10%), F359V (5%), E255K (4%), G250E (4%). Straipsnio pateikimo metu 343 (85%) buvo gydomi, 60 (15%) gydymas nutrauktas (42 BF/ŪLL): 24 (6%) dėl ligos progresijos (20 BF/ŪLL), 11 (3%) dėl nepageidaujamo poveikio (3 skausmai, 3 trombocitopenija, 1 hemoragija, 1 sąmonės netekimas, 1 enterokolitas, 1 citokinų išsiskyrimo sindromas, 1hepatotoksiškumas/pleuros-perikardo efuzija dėl perdozvimo); 8 (2%) ligoniai mirė (3 mirtys susijusius su gydymu; 7 BF/ŪLL); 17 (4%) dėl kitų priežasčių. Dažniausiai pasitaikę ponatibo sukelti nepageidaujami poveikiai (≥10% bet kokio laipsnio): trombocitopenija (19%;15% ¾ laipsnio), bėrimas (18%), odos sausėjimas (13%), mialgija (12%), pilvo skausmai (11%; 3% ¾ laipsnio), galvos skausmai (11%), artralgijos (11%). 67 ligoniai (17%) patyrė bent vieną pavojingą nepageidaujamą poveikį (NP). Dažniausiai pasitaikę pavojingi nepageidaujami poveikiai (>5 atvejų): pankreatitas – 15 ligonių (3.7%), viduriavimas, anemija, febrili neutropenija ir karščiavimas – po penkis atvejus (1.2%). Straipsnio pateikimo metu 159 iš 397 ligonių buvo galima vertinti pagrindinius tikslus. Stebėjimo laiko mediana – 57 dienos. 83 LF sergantys ligoniai buvo vertinami po 3 mėnesių (10 po 6 mėn.) arba nutraukė vaisto vartojimą. LF R/N – 25 iš 60 (42%) pasiekė McyR (15 CcyR). LF T315I – 13 iš 23 (57%) pasiekė McyR (11 CcyR). Bendra LF McyR siekė 38/83 (46%) (26 CcyR). Iš visų AF, BK/ŪLL 76 ligoniai buvo vertinami po 1 mėn. arba vėliau, arba nutraukė gydymą. AF 17 iš 23 (74%) R/N ir 1/1 T315I pasiekė MaHR. BK/ŪLL 11 iš 30 (37%) R/N ir 6/22 (27%) T315I pasiekė MaHR.
 
Šiame 2 fazės ponatinibo tyrime veiksmingumas ir saugumas buvo panašūs į gautus 1 fazės tyrime, tačiau stebėta mažiau pankreatitų. Trumpo stebėjimo metu gauti pradiniai atsako rezultatai rodo, kad ponatinibas turi besitęsiantį antileukeminį poveikį intensyviai gydytoje pacientų grupėje, ir ligoniams turintiems refrakterią T315I mutaciją.
 
Komentaras: tai pirmas TKI, kuriam būdingas prasmingas LML su T315 veikimas. Ponatinibas taip pat gali būti naudingas kaip III eilės LML vaistas. Būtini tolimesni tyrimai, kurie parodytų, ar ponatinibo veikimas ilgalaikis, ar pasiekiamas geresnis atsakas nei MCyR, ar bent dalis pacientų, kuriems gaunamas atsakas, apsaugoma nuo LML progresijos.
 
Parengė: A. Bukauskas, L. Griškevičius
 

 


Atgal